Hier könnt ihr die deutsche Übersetzung der ersten drei Updates von dem Alternsforscher Aubrey de Grey zu der von ihm geleiteten Mausstudie in Syracuse lesen. Am Ende findet ihr immer den Facebook-Link zum Original. Bleibt dran!
Update 1:
Hier ist das erste Update zur „Robust Mouse Rejuvenation“-Studie, die die LEVF bei Ichor Life Sciences in Syracuse finanziert.
Nun, eigentlich ist es weniger ein Update als eine Ankündigung des Starts. Wir haben diese immens komplexe Studie so geplant, dass wir mit ihr beginnen können, sobald alle Voraussetzungen (einschließlich massenhafter kundenspezifischer Reagenzien) gegeben sind, vorausgesetzt, das Eintrittsalter liegt nicht unter 18 Monaten, wobei wir wussten, dass jedes Alter bis zu 20 Monaten in Ordnung wäre. Letztendlich begannen wir mit 19 Monaten, was für die 200 ältesten Mäuse (siehe unten mehr über unsere Kohorten) HEUTE war! Sie werden sich vielleicht fragen, ob uns schon vor Beginn des Experiments Mäuse gestorben sind: Die Antwort ist, ja, ein paar, aber nur SEHR wenige, und wir haben genug Extras gekauft, um das zu kompensieren.
Richtig, Kohorten. Wir waren uns von Anfang an darüber im Klaren, dass es sinnvoll wäre, unsere verschiedenen Behandlungsgruppen zu staffeln, um zu vermeiden, dass an einem bestimmten Tag oder in einer bestimmten Woche besonders viele Arbeitskräfte benötigt werden – außerdem stellte sich heraus, dass es für Jackson Labs, die unsere Mäuse lieferten, am einfachsten war, Mäuse mit unterschiedlichen Geburtsdaten bereitzustellen. Also kauften wir Mäuse in vier Gruppen (Kohorten), deren Geburtstage jeweils nur ein oder zwei Tage auseinanderlagen, aber in Abständen von zwei Wochen. Außerdem wollten wir, dass jede der zehn Behandlungsgruppen vollständig innerhalb einer Kohorte liegt, sodass wir sie nicht in vier Gruppen von 250 Mäusen, sondern in 200, 300, 200 und 300 aufteilten. Die ersten 200 Mäuse sind also heute 19 Monate alt (+/- einen Tag oder so), die nächsten 300 werden am 11. März 19 Monate alt, die nächsten 200 am 25. März und die letzten 300 am 8. April.
Die erste Kohorte, deren Behandlung heute beginnt, erhält ein relativ einfaches Behandlungsschema. Diese 200 Mäuse bilden die Behandlungsgruppen 1 und 2, d. h. die Hälfte von ihnen, also 50 Männchen und 50 Weibchen, bilden die Gruppe „alle Kontrollen“, die andere Hälfte die Gruppe „nur Rapamycin“. Diese beiden Gruppen werden noch weiter in zwei Gruppen aufgeteilt, wobei 25 jedes Geschlechts eine „mock“-Kontrollbehandlung erhalten und die anderen 25 eine „naive“-Kontrolle. Was ist der Unterschied zwischen den beiden Gruppen? Nun, „mock“ bedeutet, dass wir mit den Mäusen all das tun, was wir auch mit ihnen tun würden, wenn sie die Intervention bekämen, mit der Ausnahme, dass wir ihnen die Intervention selbst nicht geben, während „naive“ bedeutet, dass wir nichts tun. Der Zweck dieser Vorgehensweise besteht darin, alle Auswirkungen des Verabreichungsmechanismus auf die Lebensdauer oder die Gesundheitsspanne zu berücksichtigen. Ein Beispiel: Wir verabreichen den Mäusen Rapamycin mit dem Futter, aber auf eine besondere Art und Weise, die sich bei anderen Gruppen bewährt hat, nämlich in Mikrokapseln eingeschlossen. Die Hälfte der Mäuse, die KEIN Rapamycin erhalten, bekommt also normales Futter, die andere Hälfte bekommt Futter mit leeren Mikrokapseln. In ähnlicher Weise wird unsere Telomerase-Gentherapie auf virale Weise verabreicht, sodass von den Mäusen, die keine Telomerase erhalten (zu denen alle 200 Mäuse gehören, deren Reise heute beginnt), die Hälfte kein Virus und die andere Hälfte ein Virus ohne Telomerase erhält.
Und ich sagte „relativ einfach“, richtig? Für diejenigen unter Ihnen, die bisher nicht verstanden haben, warum dies eine Studie ist, die eine völlig neue Ebene im Vergleich zu dem darstellt, was in der Vergangenheit gemacht wurde, hoffe ich, dass ich das jetzt korrigiere. Kohorte 2, die unsere erste Multi-Interventionsgruppe umfassen wird, wird in der Tat eine weitere Stufe höher sein als das, was ich gerade beschrieben habe … halten Sie Ausschau nach meinem nächsten Update.
Ich habe auch etwas übertrieben, als ich sagte, dass das Experiment heute beginnt, denn in Wirklichkeit läuft es schon seit ein paar Tagen. Das liegt daran, dass wir die Ausgangsdaten der Kohorte 1 gesammelt haben, bevor wir die Intervention durchgeführt haben. Bei den Ausgangsdaten handelt es sich um die gleichen Daten, die wir während der Studie erheben werden und die auf der Seite levf.org beschrieben sind.
So, jetzt geht’s los! Künftige Aktualisierungen in den nächsten sechs Wochen werden in etwa so aussehen wie diese, mit ausführlichen Beschreibungen, was diese Interventionen in der Praxis bedeuten, wenn die nächsten Kohorten in das Experiment eintreten. Danach werden alle Mäuse behandelt, und die Aktualisierungen werden zu Beschreibungen der neuesten Daten übergehen – einschließlich Überlebenskurven natürlich, aber auch so viele Daten über das biologische Alter und den Gesundheitszustand, wie wir zu jedem Zeitpunkt haben.
Das war’s für den Moment. Lassen Sie mich abschließend die unglaublichen Menschen loben, die dies alles möglich machen. Meine Hauptwissenschaftlerin Caitlin ist derzeit in Syracuse, um die Bemühungen des Ichor-Teams zu ergänzen; die Geschäftsführerin von Ichor, Kelsey Moody, und die Tierärztin Danique Wortel setzen den absolut heldenhaften Einsatz fort, den sie in den letzten Monaten, als das Projekt Gestalt annahm, an den Tag gelegt haben; und nicht minder wichtig ist, dass die vielen Ichor-Mitarbeiter, die alle möglichen Fachgebiete abdecken, vor Ort sind und all die unzähligen Dinge tun werden, die diese beispiellos ehrgeizige Studie mit sich bringt. Ich habe es schon einmal gesagt und werde es immer wieder sagen: Dies ist bei weitem das wichtigste und bahnbrechendste Experiment, das ich je geleitet habe. Es ist ein demütigendes Privileg, eine so erstaunliche Gruppe zu koordinieren. Das bringt mich zu den Menschen, die diese Studie am meisten ermöglicht haben: die Spender. Diese Studie kostet etwa 3 Millionen Dollar, ohne die sie nur ein kleiner Lichtblick in den kollektiven Augen von LEVF geblieben wäre. Nun, da unsere Forschung den Punkt erreicht hat, an dem wir die Interventionen an Mäusen testen und nicht mehr an Zellkulturen, auf die ich mich bisher konzentriert habe, hängt unser Fortschritt mehr denn je von der Großzügigkeit der Spender ab. Ich danke Ihnen allen sehr, sehr herzlich.
Grüße, Aubrey
Link: https://www.facebook.com/100000465546952/posts/9505459189479505/?flite=scwspnss
Update 2:
Hier ist Update #2 zu LEVFs „Runde 1“-Versuch, eine robuste Verjüngung der Maus zu erreichen!
Gestern haben wir mit der Behandlung von Kohorte 2 begonnen. Wie ich vor zwei Wochen erklärt habe, besteht diese Kohorte aus 300 Mäusen und nicht aus 200 wie in Kohorte 1. Die drei Behandlungsgruppen mit 100 Mäusen, die gerade ihre Reise begonnen haben, sind:
- nur Senolytikum
- nur hämatopoetische Stammzellen (HSCs)
- Rapamycin, Senolytikum und HSCs
Zu jeder dieser Gruppen gibt es eine Menge zu sagen, also lassen Sie mich einsteigen.
Zunächst zum Senolytikum. Wir haben lange darüber nachgedacht, welches Senolytikum wir verwenden sollten, und vielleicht erinnern Sie sich daran, dass wir es in der ursprünglichen Beschreibung des Projekts auf levf.org nicht einmal angegeben haben – aber schließlich haben wir uns, wie ich in einigen kürzlichen Interviews erwähnt habe, für das Galaktose-konjugierte Navitoclax entschieden. Navitoclax hat einen vernünftigen Stammbaum als Senolytikum, aber es ist ziemlich giftig für Blutplättchen, sodass Manuel Serrano vor einigen Jahren die brillante Idee hatte, seine Spezifität für seneszente Zellen zu verbessern, indem er es mit Galaktose umhüllte. Seine Logik war, dass Galaktose bevorzugt in seneszenten Zellen abgebaut (und der Wirkstoff somit freigesetzt) wird, da diese Zellen (nicht universell, aber typischerweise) eine hohe Expression von lysosomaler Beta-Galaktosidase aufweisen. Das funktionierte ziemlich gut, und in einer neueren Arbeit haben Manuel und seine Kollegen eine weitere Verbesserung erreicht, indem sie das Medikament nicht umhüllten, sondern es kovalent an ein einzelnes Galaktose-Molekül konjugierten, um ein inaktives, aber durch Galaktosidase aktivierbares „Prodrug“ zu schaffen. Wir haben mit einem führenden Chemie-CRO in Europa zusammengearbeitet, um dieses Prodrug in dem von uns benötigten Maßstab zu synthetisieren. Wir wiederholen das in früheren Arbeiten verwendete Behandlungsschema, bei dem das Mittel zehn Tage lang täglich injiziert werden muss. Zu gegebener Zeit werden wir entscheiden, ob wir das Protokoll auf der Grundlage von Daten über die Rate des Wiederauftretens seneszenter Zellen wiederholen, aber das wird frühestens in sechs Monaten der Fall sein.
Nun zu den HSCs. Einer der bekanntesten Forschungszweige in der Biologie des Alterns in den letzten zehn Jahren war die verjüngende Wirkung von Blut junger Tiere auf alte Tiere. In jüngster Zeit hat sich diese Arbeit vor allem auf den Beitrag der zellfreien Komponente des Blutes, d. h. des Plasmas, konzentriert. (Ich werde mich hier nicht zu der Debatte äußern, ob das gute Zeug im jungen Plasma oder das schlechte Zeug im alten Plasma wichtiger ist). Aber es hat sich auch herausgestellt, dass Zellen aus jungem Blut wichtig sind, wie einige Studien zeigen, in denen HSCs von jungen Mäusen in alte Mäuse transplantiert wurden und eine sehr gute Lebensverlängerung erzielten. Also machen wir das. Das Verfahren ist recht aufwändig und besteht aus zwei separaten Schritten: Zunächst werden die Empfänger einer fünftägigen Präkonditionierungsbehandlung unterzogen, bei der G-CSF und Mozobil (AMD3100) eingesetzt werden, um alte HSCs in das Blut zu mobilisieren; am Ende des fünften Tages erhalten die Mäuse dann HSCs von jungen Spendern. Ich sollte auch erklären, was ich mit „HSCs“ meine: Wir isolieren die Zellen mit einem Standardverfahren, das als „lineage-depletion“ bezeichnet wird. Einige Gruppen gehen noch weiter und isolieren speziell „long-term repopulating“ HSCs, aber die oben genannten Studien haben das nicht getan, also haben wir uns auch nicht dafür entschieden.
Schließlich gibt es noch die erste Gruppe mit mehreren Behandlungen, bestehend aus Rapamycin, Senolytikum und HSCs. An den Einzelheiten der Verabreichung ändert sich hier nichts, aber ich möchte eines erwähnen: Wir verabreichen die injizierten Behandlungen nicht alle am selben Tag beziehungsweise an denselben Tagen. Hierfür gibt es verschiedene Gründe. Der erste Grund ist, dass die Injektionen für die Mäuse ziemlich anstrengend sind, und aufgrund jahrzehntelanger Erfahrung hat es sich eingebürgert, höchstens zwei Injektionen pro Tag zu verabreichen; da das Mobilisierungsprotokoll zweimal täglich G-CSF vorsieht, bedeutet dies, dass das Senolytikum davor oder danach verabreicht werden muss. Wir haben uns dafür entschieden, zuerst die HSCs und dann das Senolytikum zu verabreichen; es gab Argumente für beide Seiten, aber wir haben uns entschieden, dass die wichtigste Überlegung die Möglichkeit ist, dass die Mobilisierung Ähnlichkeiten mit einer Wunde hat, mit der Folge, dass die Anwesenheit von ein wenig SASP das Re-Engraftment erleichtern könnte.
In diesem Zusammenhang möchte ich auch die Telomerase erwähnen, auch wenn diese erst in zwei Wochen in Kohorte 3 behandelt wird. Wir haben beschlossen, die Telomerase-Gentherapie als letzte der drei injizierten Behandlungen durchzuführen, und zwar sowohl nach der Verjüngung der Stammzellnische als auch nach der Entfernung seneszenter Zellen, um zu vermeiden, dass Zellen, die aus einem positiven Grund seneszent geworden sind, versehentlich „de-senesziert“ werden, z. B. um zu verhindern, dass sie selbst krebsartig werden.
Ich möchte auch erwähnen, dass diese Abfolge der Interventionen in Kohorte 1 seit zwei Wochen andauert, auch wenn keine dieser 200 Mäuse eine der injizierten Interventionen erhielt/erhält. Das liegt daran, dass wir uns dafür entschieden haben, die Auswirkungen der Art und Weise der Verabreichung einer Intervention unabhängig von der Intervention selbst zu bewerten, indem wir zwei Arten von Kontrollen durchführen, nämlich Scheinkontrollen und naive Kontrollen. Weitere Einzelheiten finden Sie in meinem Beitrag von vor zwei Wochen, aber das Ergebnis ist, dass jeweils die Hälfte der Mäuse in den Gruppen 1 und 2 (Gruppe 2 erhält Rapamycin, Sie erinnern sich) einen Mobilisator ohne HSCs, ein senolytisches Vehikel ohne Senolytikum und ein leeres (d. h. das Telomerase-Gen vermissendes) Virus erhalten, während die andere Hälfte nichts davon erhält.
Nun zum letzten Thema: Todesfälle. Ich habe beschlossen, mich hier sehr ausführlich zu äußern, da wir uns verpflichtet haben, sehr häufig über die Ergebnisse zu berichten, aber diejenigen unter Ihnen, die nicht völlig in das Projekt vertieft sind (und das sind Sie alle!), laufen Gefahr, die sehr frühen Daten zu überinterpretieren. Ich möchte daher nicht nur auf den Stand der Dinge eingehen, sondern auch darauf, wie wir die Daten überwachen.
Zunächst die nackten Fakten. Bis jetzt, zwei Wochen nach dem Start der ersten 200 Mäuse, hatten wir vier Todesfälle zu verzeichnen. Der erste Todesfall ereignete sich vor 11 Tagen, also erst drei Tage nach Beginn des Versuchs, und es handelte sich um ein „Kontrolltier“, das nur wenige Dosen G-CSF erhalten hatte. Die anderen drei Tiere, von denen eines Rapamycin und die beiden anderen alle Kontrolltiere erhielten, starben Anfang dieser Woche.
Nun zur Frage, wie wir über diese Todesfälle denken. Die statistische Bedeutung der oben genannten Zahlen ist natürlich vernachlässigbar. In dieser Anfangsphase sind wir jedoch absolut wachsam, was die Möglichkeit betrifft, dass die eine oder andere unserer Behandlungen unseren Tieren schadet. Es gibt zwei Möglichkeiten: entweder ist die Behandlung selbst toxisch oder die Art der Verabreichung. (Siehe oben!) Im letzteren Fall ist es nicht falsch, die Art der Verabreichung zu ändern, wenn es eine Alternative gibt. Zu Beginn der letzten Woche haben wir uns die drei jüngsten Todesfälle sehr genau angesehen – und wir waren ziemlich beunruhigt; wir stellten fest, dass sie alle in der Scheinkontrollgruppe waren (für alles, was injiziert wurde; wie erwähnt, waren sie in Bezug auf Rapamycin geteilt), nicht in der naiven Gruppe. Im Gegensatz zu der Maus, die vor 11 Tagen gestorben war, hatten sie gerade mit der Verabreichung des senolytischen Vehikels begonnen (das ein Cocktail aus Lösungsmitteln ist, da Navitoclax ziemlich hydrophob ist), nachdem sie ihre Behandlung mit G-CSF und Mozobil abgeschlossen hatten. Diese Koinzidenzen müssen sofort ausgewertet werden, um zu entscheiden, was zu tun ist. Ich möchte jedoch ausdrücklich betonen, dass bei einer solchen Bewertung berücksichtigt werden muss, auf wie viele andere Arten ein ähnlich auffälliger Zufall hätte auftreten können, um zu entscheiden, ob er verdächtig genug ist, um darauf zu reagieren. In diesem Fall besteht unsere Option darin, auf ein einfacheres Mittel, nämlich reines PBS, zurückzugreifen, auch wenn sich Navitoclax vielleicht nicht so gut auflöst. Ich beschloss, dass wir dies bis zum Vorliegen weiterer Daten aufschieben sollten; wenn wir keine weiteren Todesfälle feststellen, die dem Muster dieser drei entsprechen, sollten wir nichts ändern, aber wenn wir ein paar mehr feststellen, sollten wir zu PBS übergehen, mit der damit verbundenen Anpassung der Statistiken. Glücklicherweise gab es in den nächsten drei Tagen keine weiteren Todesfälle, so dass die Kontrollen weiterhin wie geplant die Vehikel-Rezeptur erhalten.
Im weiteren Verlauf des Experiments werden diese Entscheidungen weiterhin getroffen werden müssen, aber sie werden zunehmend einfacher sein, weil sie auf mehr Daten beruhen werden. Ich möchte Sie jedoch über die oben genannten Punkte informieren – zum Teil aus Gründen der Transparenz, vor allem aber, um Ihnen zu zeigen, wie sorgfältig wir hier vorgehen. Wir führen das ehrgeizigste Experiment zur Lebenserwartung von Mäusen aller Zeiten durch, und wir tun es nicht blindlings.
Update 3:
Hier ist Update #3 zu LEVFs „Runde 1“-Versuch, eine robuste Verjüngung der Mäuse zu erreichen!
Gestern haben wir mit der Behandlung von Kohorte 3 begonnen, die aus 200 Mäusen besteht, 100 von jedem Geschlecht. Die beiden Behandlungsgruppen innerhalb dieser Kohorte sind:
- nur Telomerase
- Senolytikum, Telomerase und HSCs (also nicht Rapamycin)
Zur Erinnerung: Wir führen nicht alle Therapien gleichzeitig durch, teils wegen des Stresses für die Tiere, teils wegen unserer Intuition, wie sie am produktivsten zusammenwirken werden. Insbesondere haben wir beschlossen, dass die Telomerase-Gentherapie zuletzt verabreicht wird, nach Abschluss der HSC- und Senolytikabehandlung, weil wir nicht riskieren wollen, dass die Telomerase vorübergehend Zellen „de-senesziert“ (und damit resistent gegen das Senolytikum macht), die wir mit dem Senolytikum beseitigen wollen. Obwohl diese Kohorte die erste Gruppe ist, die eine mTERT-Therapie erhält, wird es also noch einige Zeit dauern, bis das Virus tatsächlich verabreicht wird.
Ansonsten gibt es über Kohorte 3 nicht viel zu sagen. Ich möchte jedoch auf eine Änderung hinweisen, die wir ab Kohorte 2 vorgenommen haben. In meinem letzten Bericht erwähnte ich, dass wir in Kohorte 1 drei Todesfälle zu verzeichnen hatten, die unserer Meinung nach durch das senolytische Vehikel verursacht worden sein könnten. Wir haben uns sehr bemüht, das Problem zu analysieren (auch wenn es sich nur um drei Mäuse handelte), und sind zu dem Schluss gekommen, dass eine Möglichkeit eine übermäßige Belastung durch so viele Injektionen in kurzer Folge war, da die Todesfälle alle in den „Mock“-Untergruppen und nicht in den „naiven“ Gruppen auftraten, d. h. sie erhielten Scheininjektionen. Für die Kohorten 2, 3 und 4 werden wir daher eine zweiwöchige Pause zwischen HSC und Senolytikum einlegen. Bei der großen Anzahl von Mäusen, mit denen wir arbeiten, können wir mit guter statistischer Aussagekraft feststellen, ob dies einen Unterschied macht. Wir gehen jedoch davon aus, dass, wenn es wirklich ein Problem mit der kumulativen Belastung durch die beiden Behandlungen gab, dies nur vorübergehend war, d. h. alle Mäuse, die das Senolytikum unmittelbar nach der Mobilisierung erhielten und überlebten, werden sich einen Monat nach der Behandlung erholen und genauso gesund sein wie die, die die zweiwöchige Erholungsphase erhielten. Schauen wir mal!
Das Einzige, was wir noch zu berichten haben, ist, dass wir letzte Woche einige Hardware-Probleme hatten, die die Anzahl der HSCs, die wir pro Tag reinigen konnten, begrenzten. Aber das Ichor-Team hat das auf brillante Art und Weise gemeistert, so dass es keine Auswirkungen auf das gesamte Experiment hatte, abgesehen davon, dass ein paar Mäuse zwischen den Behandlungsgruppen umgeschichtet werden mussten. Ein dreifaches Hoch auf Ichor!
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