Fasten und FOXO-Aktivierung

Fasten senkt die Insulin- und IGF-1-Spiegel, was weitreichende Effekte auf den zellulären Signalweg hat. Unter normalen Ernährungsbedingungen aktiviert Insulin über die PI3K/Akt-Kaskade die Protein Kinase B (Akt), die FOXO-Proteine phosphoryliert. Diese Phosphorylierung führt dazu, dass FOXO durch Bindung an 14-3-3-Proteine im Zytoplasma verbleibt und somit nicht als Transkriptionsfaktor wirken kann.

Dephosphorylierung und nukleare Translokation
Wird fastet, reduziert sich die Aktivierung von Akt, was wiederum eine geringere Phosphorylierung der FOXO-Proteine zur Folge hat. Die dephosphorylierte Form kann in den Zellkern translozieren, wo FOXO an spezifische DNA-Sequenzen bindet und die Transkription verschiedener Gene anregt. Diese gezielte Aktivierung stellt einen wichtigen Mechanismus dar, durch den Zellen auf Nährstoffmangel reagieren und sich vor schädlichen Einflüssen schützen.

Gezielte Genaktivierung und ihre Funktionen
Im Zellkern bewirkt die FOXO-Aktivierung die Expression mehrerer schützender Gene, die zur langfristigen Zellgesundheit beitragen:

  • SOD2 (Superoxiddismutase 2):
    Dieses Gen kodiert ein Enzym, das reaktive Sauerstoffspezies (ROS) in ungefährlichere Moleküle umwandelt und so oxidativen Stress in der Zelle reduziert.
  • Catalase:
    Durch den Abbau von Wasserstoffperoxid verhindert Catalase, dass dieses potenziell schädliche Zwischenprodukt des Zellstoffwechsels oxidativen Schaden anrichtet.
  • GADD45 (Growth Arrest and DNA Damage-inducible 45):
    GADD45 spielt eine zentrale Rolle bei der Erkennung und Reparatur von DNA-Schäden. Gleichzeitig reguliert es den Zellzyklus, sodass Zellen ausreichend Zeit zur Fehlerkorrektur haben.
  • p27 (Cyclin-abhängiger Kinaseinhibitor):
    p27 verzögert den Zellzyklus, was übermäßige Zellproliferation verhindert und den Zellen ermöglicht, Schäden zu reparieren, bevor sie in die Teilung gehen.
  • BIM (Bcl-2-interacting mediator of cell death):
    Dieses proapoptotische Gen fördert in einem kontrollierten Rahmen den programmierten Zelltod defekter Zellen und trägt so zur Gewebehomöostase bei.
  • Autophagie-bezogene Gene (z. B. LC3, BNIP3):
    Die Induktion dieser Gene unterstützt den Prozess der Autophagie, bei dem beschädigte Proteine und Organellen abgebaut und recycelt werden. Dadurch wird die zelluläre Reinigung und Erhaltung der Homöostase gewährleistet.

Schlussfolgerung
Durch Fasten wird über die Reduktion von Insulin- und IGF-1-Signalen die Phosphorylierung von FOXO-Proteinen unterdrückt. Die resultierende Dephosphorylierung erlaubt deren nukleare Translokation, wo sie als Transkriptionsfaktoren eine Vielzahl schützender Gene aktivieren. Diese gezielte Genexpression verbessert die antioxidative Abwehr, unterstützt DNA-Reparaturmechanismen, reguliert den Zellzyklus, fördert die selektive Apoptose defekter Zellen und stimuliert die Autophagie. Zusammen tragen diese Prozesse wesentlich zur Erhaltung der Zellgesundheit bei und können langfristig zu einer erhöhten Lebenserwartung führen.

FOXO6

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